Ateliers

Auteurs
Andersen, M.E., R.B. Conolly, E.M. Faustman, R.J. Kavlock, C.J. Portier, D.M. Sheehan, P.J. Wier et L. Ziese

Titre
Modélisation de la relation dose-effet des composés à action endocrinienne à l'aide d'un modèle mécaniste quantitatif

Journal
Environmental Health Perspectives, 107 (suppl. 4): 631-8, 1999

L'évaluation des risques associés aux substances chimiques présentes dans l'environnement a mené à la mise au point de modèles mathématiques quantitatifs visant expressément à caractériser des paramètres biochimiques (comme la puissance du composé, les interactions ligand-récepteur et la relation dose-effet) qui influent sur la modulation endocrinienne.

Selon les nouvelles lignes directrices proposées par l'EPA, l'évaluation des risques devrait mettre l'accent sur le mode d'action du produit chimique et sur la dosimétrie tissulaire, de manière à pouvoir déterminer la relation dose-effet et à réduire l'incertitude associée à l'évaluation des risques. Un modèle mathématique permettrait de caractériser ces paramètres et autres paramètres importants dans l'évaluation des risques. Cependant, la modélisation de la relation dose-effet ne doit pas chercher uniquement à déterminer la puissance d'une substance, mais aussi intégrer d'autres données, par exemple les expositions préalables, l'incidence naturelle, l'hétérogénéité et la variabilité, et permettre ainsi l'extrapolation à d'autres groupes de produits chimiques. Des modèles de liaison alliant des composantes pharmacocinétiques (temps d'absorption pour la distribution tissulaire) et pharmacodynamiques (interactions entre les produits chimiques et les tissus cibles) pourraient être intégrés à un modèle mécaniste dose-effet (MBDR), pour évaluer les substances chimiques à action endocrine. Cependant, le modèle MBDR devrait produire une courbe dose-effet appropriée, qui soit compatible avec la biologie du système et permettre de différencier des composés de structure apparentée. D'autres paramètres, comme le sexe, les souches utilisées, la variabilité génétique, les systèmes organiques, les stades biologiques et l'espèce animale, doivent aussi être intégrés au modèle, afin que des extrapolations puissent être faites en regard d'expositions précises chez les humains ou les animaux. Selon les auteurs, tout modèle visant à étudier les substances qui agissent sur le système endocrinien devrait tenir compte de la signalisation paracrine/autocrine, ainsi que de la cinétique, de la distribution, de la synthèse, du métabolisme et des interactions de liaison des hormones, en plus des multiples isoformes des récepteurs et des variations temporelles dans la synthèse, le métabolisme et la libération des hormones (rythme circadien, puberté, cycle menstruel, ménopause).

Les participants à l'atelier ont formulé plusieurs recommandations relativement à l'utilisation de modèles MBDR pour étudier les substances à action endocrine. La mise au point d'un modèle MBDR constituerait une première étape importante dans l'évaluation de telles substances et devrait être suivie d'études scientifiques plus classiques visant à confirmer les prévisions établies par modèle. Cependant, avant que les modèles MBDR ne soient adoptés par les organismes de réglementation, ils devront être largement acceptés au sein de la communauté scientifique. Ils devront aussi être mis au point sur une base régulière, être du domaine public et être soumis à un examen par des pairs. Il faudrait également que l'on dispose d'exemples récents pour faciliter le développement de modèles connexes; les produits chimiques types qui présentent des risques pour la santé humaine et qui sont bien caractérisés devraient être utilisés pour concevoir les modèles MBDR selon une démarche multidisciplinaire (réunissant des spécialistes en toxicologie, en endocrinologie, en pharmacocinétique et en statistique). Il faudrait enfin trouver des sources de financement pour favoriser le développement de tels modèles.

L'utilisation de modèles MBDR pour étudier les risques des substances à action endocrine pour les populations humaines est une proposition fort intéressante. Il existe un grand nombre d'études qui caractérisent les paramètres biochimiques de diverses substances agissant sur le système endocrinien; il demeure toutefois difficile d'appliquer ces résultats aux populations humaines, par extrapolation. En effet, bon nombre d'études portent sur des animaux et sur des doses beaucoup plus fortes que celles auxquelles seraient exposées les populations humaines. Donc un modèle MBDR, dont les données sur la relation dose-effet chez les animaux pourraient être extrapolées aux humains, s'avérerait un outil très précieux. Précisons toutefois que les modèles MBDR ne visent pas à remplacer les études expérimentales classiques, mais qu'ils peuvent être fort utiles pour évaluer les risques associés aux substances à action endocrine chez les humains, lorsqu'il est impossible de procéder à des études sur l'exposition à des produits chimiques en milieu contrôlé.

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