Ateliers

Auteurs
Bigsby R., R.E. Chapin, G.P. Daston, B.J. Davis, J. Gorski, L.E. Gray, K.L. Howdeshell, R.T. Zoeller et F.S. vom Saal

Titre
Évaluation des effets des perturbateurs endocriniens sur la fonction endocrine durant le développement

Journal
Environmental Health Perspectives, 107 (suppl. 4): 613-8, 1999

Les premières phases du développement se caractérisent par des périodes sensibles à l'activité endocrinienne, au cours desquelles les modifications dans l'activité génique, la différenciation tissulaire et autres phénomènes physiologiques dépendent de la coordination précise des signaux endocriniens. Toute perturbation endocrinienne survenant durant ces périodes sensibles peut entraîner de nombreux effets différents, par exemple l'échec de l'implantation ou la mort du fœtus, des anomalies congénitales ou encore des changements subtils dans la fonction endocrine qui ne deviendront peut-être apparents qu'à la puberté ou à l'âge adulte. Les principaux aspects à étudier incluent la régulation du développement par trois systèmes hormonaux principaux, soit les œstrogènes, les androgènes et les hormones thyroïdiennes. Les stéroïdes sexuelles sont essentielles au développement normal du système reproducteur, du système nerveux central et du système immunitaire, alors que les hormones thyroïdiennes assurent le fonctionnement normal de la plupart des tissus. La perturbation d'un de ces trois systèmes, par des substances chimiques à action endocrine, peut donc comporter des risques.

La quantification des signaux endocriniens est une étape essentielle pour comprendre les risques associés aux substances chimiques présentes dans l'environnement. En effet, certaines de ces substances peuvent avoir un effet additif, alors que d'autres exerceront un puissant effet à faibles doses et produiront un effet inhibiteur différent à des doses plus fortes. Il faut donc établir la relation dose-effet des hormones endogènes pour d'abord caractériser ces effets, puis évaluer les composés à l'étude afin d'en déterminer le risque potentiel. Idéalement, les courbes dose-effet devraient être basées sur la gamme posologique qui correspond aux doses qui régulent l'activité des récepteurs endocriniens endogènes. La forme de la courbe dose-effet est un autre aspect à étudier, puisque les perturbateurs endocriniens peuvent avoir une affinité pour de multiples récepteurs. Plusieurs composés (p. ex., le diéthylstilbestrol (DES), le méthoxychlore, le bisphénol A, l'octylphénol, les phtalates, etc.) ont été proposés comme substances expérimentales pour déterminer la gamme posologique efficace, car on en connaît beaucoup sur leurs mécanismes d'action et leurs effets nocifs.

La perturbation endocrinienne peut entraîner des anomalies irréversibles durant les premiers stades du développement, contrairement à l'âge adulte, et nombreux sont les exemples qui témoignent de changements irréversibles causés par des fluctuations des taux d'œstrogènes ou d'androgènes endogènes (p. ex., différenciation sexuelle, fonction cellulaire). Afin de mieux préciser les effets de la perturbation endocrinienne, il a été recommandé de déterminer les paramètres biologiques ou biochimiques qui pourraient être mesurés par des dosages ou des essais. Ainsi, la liaison aux récepteurs hormonaux et la fonction de ces récepteurs, l'inhibition de la synthèse des stéroïdes, le transport plasmatique ainsi que la vitesse du métabolisme et de la clairance sont des paramètres déterminants qui pourraient être utilisés pour évaluer la fonction endocrine. Il y aurait lieu également d'examiner les effets nocifs sur la fonction des organes causés par une perturbation endocrinienne. Les auteurs proposent de mettre au point des systèmes d'analyse des perturbateurs endocriniens, qui permettraient de déceler les produits chimiques provoquant des effets à faibles doses. Cependant, comme il existe de nombreuses périodes durant le développement de l'embryon et du fœtus durant lesquelles la sensibilité à la modulation endocrinienne est unique, les études devraient être conçues de manière à examiner la modulation endocrinienne durant les premières phases du développement de l'embryon et du fœtus.

Afin de mieux comprendre et de déterminer les effets nocifs des perturbateurs endocriniens durant le développement de l'embryon et du fœtus, les auteurs recommandent de pousser plus loin les recherches sur la régulation normale du développement de l'embryon par le système endocrinien. Bien que les auteurs insistent sur l'importance d'étudier l'exposition aux substances qui agissent sur le système endocrinien, uniquement durant le développement de l'embryon et du fœtus et non durant les périodes ultérieures de la vie, il pourrait encore être difficile d'appliquer ces résultats aux humains, par extrapolation. L'utilisation de paramètres biologiques permettra de mettre au point des essais et des tests de dosage et aussi d'établir une norme de référence et comparaison entre les études. La détermination des faibles doses qui produisent des effets sur le système endocrinien est une autre étape déterminante de l'évaluation des risques associés aux perturbateurs endocriniens; cependant, les auteurs ne définissent pas ce qu'ils entendent par " faible dose " et, ce qui serait une faible dose pour une substance, pourrait au contraire représenter une dose élevée pour une autre, puisque la puissance des composés varie. À titre d'exemple, ce que les auteurs considèrent comme une faible dose d'un contaminant chimique sera presque toujours nettement supérieur aux doses que contiennent les contraceptifs oraux à faible dose qui sont aujourd'hui prescrits. Or comme les composés expérimentaux sont beaucoup moins puissants que les contraceptifs oraux et que les humains sont moins exposés aux contaminants environnementaux qu'ils ne le sont aux contraceptifs oraux, il pourrait être impossible d'étudier les effets de faibles doses de substances agissant sur le système endocrinien.

>prochain sommaire de cet atelier