Ateliers

Auteurs
Cunha G.R., J.G. Forsberg, R. Golden, A. Haney, T. Iguchi, R. Newbold, S. Swan et W. Welshons

Titre
Nouvelles approches pour estimer le risque associé à l'exposition au diéthylstilbestrol

Journal
Environmental Health Perspectives, 107 (suppl. 4): 625-30, 1999

L'exposition in utero au diéthylstilbestrol (DES), un puissant œstrogène qui fut à une époque prescrit aux femmes enceintes pour prévenir les fausses couches, a provoqué de grosses anomalies de l'appareil reproducteur, en plus d'un rare adénocarcinome du vagin chez les descendants des femmes traitées. Conscient des préoccupations croissantes que suscitent les effets nocifs potentiels des œstrogènes présents dans l'environnement, le National Institute of Environmental Health Sciences a tenu un atelier qui avait pour but de passer en revue le cas du DES et d'examiner les leçons que l'on peut tirer de l'identification des composés œstrogéniques, de l'interprétation des études sur les animaux et de l'extrapolation de ces résultats aux humains. Il avait été prouvé que le DES et les œstrogènes induisaient le cancer du sein chez des rats et des souris en phase post-natale et perturbaient le développement du système génito-urinaire des fœtus de rongeurs. Une interprétation judicieuse de ces études aurait-elle pu prévenir l'usage clinique du DES chez les femmes enceintes et la tragédie qui s'ensuivit-

Pour évaluer les risques associés aux œstrogènes dans l'environnement, il faut bien comprendre les premières phases du développement de l'embryon et du fœtus et déterminer les périodes critiques du développement qui sont très sensibles à la modulation endocrinienne. De telles données peuvent être obtenues à l'aide de modèles animaux, d'études embryologiques classiques et de lignées cellulaires. Il faut également procéder à des études sur la relation dose-effet, pour déterminer la gamme posologique qui produit des anomalies et des cancers du système génito-urinaire. Cependant, bon nombre des modèles conçus pour étudier les perturbateurs endocriniens utilisent des doses supérieures à celles auxquelles sont exposés les humains. La mise au point de modèles à faibles doses aidera à déterminer les effets quantitatifs et qualitatifs d'une exposition à de faibles doses d'œstrogènes. Le mécanisme d'action des œstrogènes présents dans l'environnement, y compris le DES, ferait intervenir les récepteurs des œstrogènes (RO). Il est donc essentiel de caractériser l'expression des récepteurs des œstrogènes, leur distribution dans les tissus, leurs isoformes et l'affinité pour les récepteurs durant le développement, pour mieux interpréter les effets des composés œstrogéniques sur le développement.

Bien que les données sur les effets observés chez les humains après une exposition in utero au DES soient assez abondantes, certaines questions restent sans réponse. De toute évidence, les anomalies du développement seraient sensibles au DES durant les périodes critiques de la différenciation. Par conséquent, il faudrait déterminer la dose précise et la période d'exposition au DES qui provoquent des anomalies génito-urinaires. Bon nombre des descendants exposés au DES approchent aujourd'hui de la cinquantaine, l'âge auquel se manifestent habituellement les cancers de l'appareil reproducteur. Aussi est-il essentiel de poursuivre le suivi de ces descendants, pour mieux comprendre les effets à long terme de l'exposition durant la gestation.

Les études sur l'exposition au DES doivent désormais être basées sur des modèles animaux. Or pour que les données obtenues dans le cadre d'études sur les animaux puissent être extrapolées aux humains, il faut choisir un modèle animal approprié, déterminer une gamme posologique adéquate qui se rapproche le plus possible de l'exposition chez les humains et concevoir des études qui permettent d'examiner les effets du DES durant le développement du fœtus. La souris, le rat et le hamster ont tous été utilisés dans une certaine mesure, mais la souris est peut-être le meilleur modèle animal. Les résultats observés chez des souris traitées au DES durant la période périnatale sont en effet très similaires aux anomalies de l'appareil génito-urinaire rapportées chez les humains. À l'aide de modèles animaux, on peut se baser sur les paramètres biologiques sensibles pour déterminer les modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques aux faibles doses du composé (fourchette identique aux œstrogènes endogènes). De nombreux marqueurs biologiques (gènes HOX, lactoferrine) peuvent être utilisés pour quantifier l'activité œstrogénique et ces marqueurs, s'ils étaient conservés, pourraient s'avérer particulièrement utiles pour appliquer ensuite les résultats aux humains, par extrapolation. L'utilisation de souris transgéniques, dépourvues d'un ou des deux isoformes des RO, permettrait de caractériser le mécanisme d'action du DES et autres composés œstrogéniques. Ceci viendrait confirmer le fait que les RO interviennent dans les effets nocifs causés par les composés œstrogéniques et pourrait aussi indiquer des mécanismes distincts, faisant toujours intervenir les récepteurs et causant une tératogénicité ou une cancérogénicité (ou les deux).

La majeure partie des données que nous possédons actuellement sur les effets nocifs des composés œstrogéniques vient de l'expérience avec le DES, laquelle demeure sans doute l'exemple le plus probant de la toxicité des œstrogènes. Les leçons qui en découlent sont cruciales pour éviter qu'une situation similaire se reproduise et elles nous permettent de mieux comprendre l'action des œstrogènes durant le développement du fœtus. Cependant, alors que nous sommes beaucoup mieux informés aujourd'hui sur la sensibilité extrême du fœtus à tous les produits pharmaceutiques (DES, thalidomide), il ne faut pas oublier les effets des phytoestrogènes alimentaires et des pesticides lipophiles emmagasinés, sans parler des expositions accidentelles ou professionnelles à des composés œstrogéniques. Il est donc essentiel de poursuivre les études sur les mécanismes d'action de ces substances chimiques, leur puissance relative et sur la sensibilité aux œstrogènes durant chaque étape du développement.

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