Évaluation dose réponse

" Toutes les substances, sans exception, sont des poisons. Ce qui différencie un poison d'un remède, c'est la dose juste. " Paracelsus (1493-1541)

L'évaluation dose réponse est le processus qui a pour but de caractériser la relation entre la dose d'une substance administrée ou reçue et la manifestation d'un effet indésirable sur la santé des populations exposées, et d'estimer l'incidence de l'effet en fonction de l'exposition des humains à cette substance. La " dose " est communément utilisée pour représenter la quantité de substance administrée, tandis que la " réponse " fait référence aux effets observés après l'administration de cette substance. Les relations dose réponse sont évaluées à l'aide de graphiques, en déterminant les variations de la réponse en fonction de la dose administrée. En général, l'augmentation de la dose d'une substance nocive entraîne une hausse proportionnelle de l'incidence d'un effet indésirable et de sa gravité.

La courbe dose réponse définit le lien entre la dose et la réponse, sur la base des hypothèses suivantes : 1) la réponse augmente parallèlement à la dose administrée; 2) il existe une dose seuil, c. à d., une dose en deçà de laquelle il n'y a aucun effet. Ce modèle simple est utile pour définir les relations dose-réponse de base; il faut toutefois s'attendre à ce que les relations dose-réponse soient plus complexes pour bon nombre de substances toxiques endocriniennes, suivant l'organe cible et l'espèce exposée.

La relation dose-réponse revêt une importance capitale dans l'analyse des toxiques endocriniens qui agissent souvent en imitant ou en inhibant (bloquant) l'action des hormones endogènes déjà présentes dans des concentrations physiologiquement fonctionnelles. Cependant, les concentrations ambiantes des toxiques endocriniens sont très faibles, ce qui explique l'utilisation de l'expression " effets à faible dose " dans les études sur la perturbation endocrinienne, et les relations dose réponse qui ont été établies pour de présumés perturbateurs endocriniens l'ont été à partir de concentrations beaucoup plus élevées que celles normalement présentes dans l'environnement. Donc, l'établissement d'un lien de causalité entre le perturbateur endocrinien et la manifestation d'effets indésirables chez les humains - aux faibles concentrations ambiantes - constituerait une solide preuve à l'appui de la perturbation endocrinienne. Malheureusement, bon nombre d'études épidémiologiques ne fournissent pas de données sur l'exposition et certains des exemples les plus frappants d'effets nocifs chez les humains et la faune portent sur une exposition accidentelle à de très fortes concentrations de produits chimiques. De plus, les tentatives visant à reproduire ces effets chez les animaux aux doses présentes dans l'environnement n'ont pas toujours été fructueux.

Métabolisme et pharmacocinétique
Les substances endogènes et exogènes, y compris les hormones et les toxiques endocriniens, sont " transformés " par l'organisme, ce qui en modifie la distribution et l'élimination. La " pharmacocinétique " désigne le devenir et/ou le taux de fluctuation d'une substance dans un système biologique, sous l'effet de son absorption, de sa distribution, de sa liaison, de son élimination et de sa biotransformation. Une fois synthétisées, les hormones endogènes sont transportées par le sang vers les différents tissus où elles se lient aux récepteurs; elles peuvent alors être transformées par des procédés biochimiques comme la phosphorylation et finissent par être éliminées par un processus que l'on désigne " métabolisme ". Ces processus (distribution, liaison, transformation et élimination) sont importants pour déterminer, non seulement le mécanisme d'action des hormones, mais aussi la quantité ou concentration efficace d'hormone qui est biodisponible (assimilable par voie biologique).

La pharmacocinétique d'une substance exogène, y compris les perturbateurs endocriniens, est particulièrement importante à l'évaluation de son potentiel biologique. À titre d'exemple, l'exposition à un produit chimique toxique qui est métabolisé (éliminé) immédiatement, avant d'agir sur les récepteurs endocriniens, risque peu de perturber le système endocrinien. De même, si le produit chimique toxique est présent en quantités insuffisantes au site du récepteur cible, les hormones endogènes pourront faire concurrence aux ligands exogènes et les empêcher d'agir.

Puissance
La puissance est une mesure de l'activité d'une drogue, exprimée en fonction de la quantité requise pour produire un effet d'une intensité donnée. La puissance varie de façon inversement proportionnelle à la quantité requise pour produire l'effet en question - c. à d., plus la drogue est puissante, moins la quantité sera grande. La puissance des différents perturbateurs endocriniens varie et chacun présente une courbe dose réponse unique. L'évaluation de la puissance d'un perturbateur endocrinien est une étape essentielle dans la caractérisation du risque associé à l'exposition à cette substance toxique. Cependant, un grand nombre de facteurs influent sur la puissance d'un contaminant donné, notamment sa biodisponibilité, son affinité pour le récepteur cible, son métabolisme et sa demi vie, ainsi que la puissance relative des hormones endogènes.

À la suite d'une exposition à un perturbateur endocrinien, seule une fraction de la quantité totale est disponible pour agir sur le récepteur - c'est ce qu'on appelle la fraction " biodisponible ". Comme nous le verrons plus en détail ci après, les perturbateurs endocriniens et autres produits chimiques peuvent être liés aux protéines du plasma ou être séquestrés à l'intérieur des tissus. Seule la fraction libre, ou non liée, est biodisponible.

L'affinité est un terme utilisé pour décrire la capacité d'une substance chimique de se lier à un récepteur ou une molécule. L'affinité d'un contaminant se détermine à sa structure chimique et ses propriétés biochimiques. Ainsi, il est possible qu'une substance, pourtant présente en faible quantité, fasse concurrence efficacement à une autre substance plus abondante, si la première a une plus grande affinité pour le récepteur. Sur la figure qui précède, le

produit chimique A (représenté par la courbe bleue, à gauche) est plus puissant que le produit chimique B (courbe rouge), et cet aspect ressort clairement en examinant la dose requise pour produire une réponse semi-maximale. On remarque que les produits chimiques A et B provoquent la même réponse, mais le produit A produit cette réponse à une dose plus faible (1) que le produit B (2), ce qui est dû tout simplement au fait que le produit A a une plus grande affinité pour le récepteur qui contrôle la réponse que le récepteur B. Il y a toutefois beaucoup d'autres facteurs qui contribuent également à la puissance d'une substance.

À l'intérieur de l'organisme, les composés sont dégradés ou métabolisés et les métabolites qui se forment peuvent avoir une activité biologique différente du composé d'origine. Certains métabolites, par exemple, peuvent être des espèces réactives qui causent une toxicité tissulaire non spécifique. D'autres imiteront les composés endogènes et déclencheront, ou bloqueront, les voies de signalisation intracellulaire normales. La puissance d'un perturbateur endocrinien doit donc être évaluée en fonction également de la puissance des métabolites qui se forment et de leur demi vie.

En pharmacologie, la " demi vie " est une mesure de la durée de vie d'une substance ou composé chimique. Suivant les propriétés biochimiques de la substance chimique exogène, celle ci sera dégradée et éliminée par l'organisme ou s'accumulera dans les tissus; la demi vie offre donc une mesure de sa biodisponibilité. La persistance des produits chimiques, comme les organochlorés qui s'accumulent dans l'organisme, ajoute à leur puissance relative, à l'inverse des produits chimiques qui sont rapidement décomposés et éliminés avant de provoquer un effet biologique.

Il faut poursuivre les études sur les relations dose réponse des substances chimiques que l'on soupçonne être des perturbateurs endocriniens et utiliser à cette fin de larges intervalles de doses, afin de tenir compte à la fois des aspects toxiques et mécanistiques. Des relations dose réponse crédibles peuvent être obtenues de plusieurs sources, y compris les données sur la toxicité, les paramètres mécanistiques, les études épidémiologiques et les études sur le terrain.

Plusieurs aspects doivent être pris en considération dans l'évaluation de la relation dose réponse :

1. Modèle expérimental : Comme il est à la fois irréalisable et contraire à la déontologie d'exposer des sujets humains à des doses progressives de substances chimiques potentiellement dangereuses pour en mesurer les effets nocifs, un modèle expérimental est utilisé. La validité de ce modèle expérimental (animal) est cruciale, afin que les effets observés chez les animaux, à la suite d'une exposition à des perturbateurs endocriniens, puissent être extrapolés aux humains.
   
   
2. Physiologie du système endocrinien : Même si la relation dose réponse peut caractériser le lien entre deux variables (dose d'un agent chimique et réponse), cette réponse, ou effet indésirable, est fort probablement attribuable à de nombreux processus interdépendants, nécessaires au maintien de l'homéostasie du tissu, de l'organe ou de la fonction à l'étude.
   
   
3. Homéostasie : L'homéostasie désigne le maintien d'un système biologique, par l'action de nombreux mécanismes de rétroaction. À l'intérieur de la cellule, la régulation du pH, du bilan ionique, de l'équilibre hydrique et d'un grand nombre d'autres processus doit être maintenue à l'intérieur d'une gamme étroite. De même, dans les systèmes plus gros comme les tissus, les organes ou l'organisme tout entier, il doit aussi y avoir maintien de l'homéostasie des taux hormonaux, de la numération globulaire, de la température corporelle, de la vitesse de métabolisme et de nombreux autres processus. Il importe donc de comprendre comment la perturbation de l'homéostasie d'un système (p. ex., le système endocrinien) peut donner lieu à la manifestation d'une maladie ou d'un dérèglement. La quantification de ces variations de l'homéostasie peut se refléter dans la relation dose réponse.
   
   
4. Distinction des effets des perturbateurs endocriniens : Il est essentiel de pouvoir faire la distinction entre les effets sur le système endocrinien dus aux hormones endogènes et ceux causés par les toxiques exogènes. Pareille distinction exige toutefois une compréhension des mécanismes par lesquels les perturbateurs endocriniens altèrent l'homéostasie et la fonction endocrinienne.
   
   
5. Sensibilité personnelle : Il est généralement reconnu que des facteurs de risque à la fois modifiables (style de vie, régime alimentaire, facteurs socio-économiques) et non modifiables (hérédité, sexe, race, âge), ont une influence sur bon nombre de maladies, et ces facteurs interindividuels peuvent influencer la sensibilité de certaines populations aux effets des perturbateurs endocriniens. Ces facteurs doivent donc aussi être pris en considération dans l'évaluation de la relation dose réponse.

En résumé, l'évaluation de la relation dose réponse est très complexe et une seule relation dose réponse ne peut modéliser tous les effets indésirables imputables à l'ensemble des mécanismes endocriniens, dans toutes les populations. Comme nous l'avons indiqué précédemment, de nombreux mécanismes d'action ont été proposés et un grand nombre de substances chimiques pourraient être des perturbateurs endocriniens. La relation dose réponse d'un toxique endocrinien particulier peut malgré tout constituer un élément de preuve important dans la détermination du risque associé à l'exposition à cette substance toxique.

L'évaluation du risque comporte les quatre étapes suivantes : identification du danger, évaluation de l'exposition et caractérisation du risque.