Rapports

Évaluation mondiale de l'état de la science sur les perturbateurs endocriniens OMS 2002

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) vient de faire paraître un rapport exhaustif intitulé " Global Assessment of the State-of-the-Science of Endocrine Disruptors ", qui examine l'état actuel des connaissances scientifiques sur la modulation endocrinienne. Le rapport de l'OMS propose une vue d'ensemble exhaustive et instructive sur l'endocrinologie et la toxicologie endocrinienne, deux domaines liés aux concepts de la modulation endocrinienne. On y fait l'interprétation d'études de cas qui illustrent la modulation endocrinienne chez la faune et les humains, en examinant avec soin les données sur le rôle des substances qui agissent sur le système endocrinien.

L'évaluation de l'exposition est un des éléments clés des études sur la modulation endocrinienne. Durant les périodes sensibles du développement (développement de l'embryon et du fœtus, enfance et adolescence), au cours desquelles se produit la " programmation " du système endocrinien, une exposition à des substances agissant sur le système endocrinien peut entraîner des changements permanents dans le fonctionnement des signaux de stimulation ou d'inhibition ou dans la sensibilité à ces signaux. À l'âge adulte, par contre, l'exposition peut être compensée par les mécanismes normaux d'homéostasie et n'avoir aucun effet nocif. Malheureusement, on ne possède souvent aucune donnée sur l'exposition durant ces périodes du développement, d'où la difficulté de tirer des conclusions sur les effets nocifs résultant de l'exposition aux substances à action endocrine.

La dose administrée est un autre élément soulevé dans ce rapport. Les substances à action endocrine (SAE) agissent en simulant ou en bloquant l'action des hormones endogènes (c.-à-d., les œstrogènes et les androgènes), qui sont beaucoup plus puissantes que les hormones exogènes ou synthétiques. Ceci soulève une question importante quant à la pertinence d'étudier l'exposition aux SAE si, à cause de la très faible puissance de ces substances, leurs effets nocifs ne sont observés qu'à des concentrations très élevées. Il est possible également que la sensibilité à différentes doses de SAE varie selon le stade du développement. D'autres études devront être menées pour examiner le mode d'action des principales substances à action endocrine à des doses réalistes sur le plan environnemental, durant les périodes sensibles du développement et après une exposition à long terme.

La quantification de l'exposition aux substances à action endocrine peut se faire de diverses façons, notamment en mesurant les taux sériques ou les concentrations dans les tissus adipeux ou par la modélisation de la pharmacocinétique pour estimer l'exposition. Malheureusement, bon nombre d'études ne présentent aucune donnée sur l'exposition, ou les données disponibles ne sont pas normalisées, ce qui fait qu'il est difficile de comparer des études similaires. Or il est essentiel d'avoir des données sur l'exposition pour conclure que l'exposition à des substances à action endocrine a des effets négatifs sur la santé humaine. Les autres lacunes méthodologiques générales ont trait à la très petite taille des échantillons, aux critères qui sous-tendent le diagnostic des maladies, à la présence de facteurs confusionnels, ainsi qu'à l'utilisation de statistiques d'inclusion pour l'analyse des études.

Les études sur la faune servent de systèmes-sentinelles pour évaluer l'exposition des humains aux substances à action endocrine; il convient toutefois d'interpréter prudemment les résultats de telles études, car seulement quelques espèces ont été étudiées et que celles-ci sont souvent biologiquement très différentes des humains. De plus, comme dans le cas des études chez les humains, les liens de causalité manifestes mettant en cause une exposition à des SAE font référence, dans bien des cas, à des régions hautement contaminées et donc à une exposition à de fortes doses de SAE. Dans l'ensemble, les données ne sont souvent pas concluantes et il faudra recueillir d'autres renseignements sur la physiologie de base de ces animaux.

Le rapport de l'OMS cite plusieurs aspects de la santé humaine sur lesquels les SAE peuvent avoir des effets nocifs, notamment le système reproducteur (qualité des spermatozoïdes/fonction des testicules, fécondité et fertilité, avortement spontané, sex-ratio, anomalies du système reproducteur masculin, endométriose, puberté précoce, ovaires polykystiques et perturbation des fonctions de la prostate), le système nerveux, le système immunitaire ainsi que les cancers hormonodépendants (sein, endomètre, testicules et ovaires). En général, les données sur les humains ne permettent pas d'établir de lien de causalité manifeste, mais suscitent néanmoins des inquiétudes générales. En raison des nombreux écarts méthodologiques (données recueillies à différentes périodes, différences dans les protocoles expérimentaux, évaluations différentes ou absentes de l'exposition, absence d'évaluations durant les périodes critiques du développement, dose d'exposition), il est difficile de comparer des études en vue d'établir des liens de causalité.

Système reproducteur
Les effets des SAE sur le système reproducteur suscitent de vives préoccupations. Le rapport de l'OMS conclut que les études disponibles sur les humains sont dans l'ensemble insuffisantes pour corroborer l'hypothèse voulant que l'exposition à des SAE a des effets nocifs sur le système reproducteur. Dans le cas de certains effets observés (diminution générale de la qualité des spermatozoïdes et baisse de la fécondité et de la fertilité), des différences géographiques et des tendances temporelles (p. ex., variations saisonnières) pourraient en effet introduire un facteur de confusion. Les troubles de la reproduction, incluant la qualité des spermatozoïdes, les anomalies du système reproducteur masculin et le cancer des testicules, pourraient représenter une série d'effets découlant d'un seul facteur causal. Il faut étudier plus à fond les liens possibles entre ces divers effets négatifs. De même, les données sur le système reproducteur féminin et les SAE sont relativement rares. L'endométriose et le délai de conception (fécondité) sont deux domaines qui méritent d'être étudiés plus à fond.

Cancer
Il semble que l'incidence des cancers d'origine hormonale soit en hausse; dans bien des cas, toutefois, on ne peut déterminer avec certitude si cette hausse est due à l'amélioration des méthodes de dépistage (p. ex., mammographies, test de dépistage de l'antigène prostatique spécifique) ou à une augmentation de l'exposition à des substances à action endocrine. Bien qu'il soit plausible, sur le plan biologique, que l'exposition aux SAE cause des cancers d'origine hormonale, les données disponibles n'établissent pas de lien manifeste. Qui plus est, les études sur bon nombre de cancers (p. ex., cancers des testicules et de la prostate) n'ont pas encore examiné le lien avec l'exposition à des SAE. Par contre, bon nombre d'études ont porté sur le lien entre le cancer du sein et l'exposition aux SAE et ce lien s'avère dans l'ensemble faible. D'autres études devront être menées sur l'incidence du cancer à la suite de l'exposition à des SAE durant les périodes critiques du développement (c.-à-d., in utero, enfance, adolescence).

Comportement neurologique
Les effets des SAE sur le comportement neurologique est un autre sujet de préoccupation. Une variété d'effets nocifs sur la santé ont été observés, ceux-ci allant des déficiences motrices et pertes de mémoire à des changements subtils dans le comportement. Les effets potentiels sur le système nerveux en développement sont particulièrement préoccupants. Les changements dans le comportement neurologique pourraient être causés par la modulation endocrinienne des taux d'hormones thyroïdiennes, car des dysfonctionnements thyroïdiens chez le nouveau-né ont été associés à des déficits cognitifs à long terme. Cette hypothèse n'a toutefois pas fait l'objet de tests rigoureux. Il a par ailleurs été démontré que bon nombre de procédés liés à la plasticité neuronale, incluant le développement, la régénération après un traumatisme et le vieillissement, sont régulés par les hormones stéroïdes, ce qui laisse croire que le système nerveux pourrait être sensible à la modulation endocrinienne.

Système immunitaire
Le système immunitaire pourrait être une autre cible des substances à action endocrine. Cependant, seuls quelques composés pouvant causer une immunotoxicité par le biais de la perturbation endocrinienne ont été identifiés. Ainsi, le diéthylstilbestrol (DES) a été associé à de faibles changements immunologiques, à la suite d'une exposition in utero. Comme l'immunotoxicité du DES se manifeste à des doses pharmacologiques, on peut se demander si l'exposition à de faibles doses d'œstrogènes aurait des effets immunotoxiques. Cette question mérite d'être étudiée plus à fond.

En plus d'examiner les données sur les effets de l'exposition aux SAE sur la santé humaine, le rapport de l'OMS propose un cadre qui définit les critères de causalité devant servir à l'évaluation des perturbateurs endocriniens. Ce cadre inclut la formulation d'une hypothèse, l'évaluation des données scientifiques (temporalité, force d'association, cohérence, vraisemblance biologique, preuve de rétablissement) et la détermination de la rigueur globale des données. Ce cadre structuré s'appuie sur les principes des méta-analyses qualitatives pour tenter de rapprocher des résultats différents provenant de différentes études.

Les conclusions générales qui se dégagent du rapport de l'OMS s'énoncent comme suit :

1. Les pays en développement devraient être mieux représentés dans les études épidémiologiques, afin d'améliorer nos connaissances sur l'évolution des maladies à l'échelle mondiale.
2. Peu de données laissent croire que l'exposition à des substances chimiques agissant sur le système endocrinien a des effets nocifs sur la santé humaine; il existe en revanche suffisamment de données pour conclure que des effets nocifs à médiation endocrinienne se sont produits chez certaines populations fauniques.
3. De nombreux effets nocifs sur la santé humaine ont été observés à la suite d'exposition à de fortes doses. D'autres études devront être menées pour déterminer les effets d'une exposition à de faibles doses et d'une exposition durant les périodes critiques du développement (in utero, enfance, adolescence).

Enfin, le rapport de l'OMS énonce certains domaines de recherche générale à explorer, incluant l'approfondissement des connaissances de base sur le système endocrinien des espèces fauniques et des humains, la méthodologie (relation dose-effet), le suivi, l'identification des perturbateurs endocriniens, ainsi que l'établissement de bases de données pour mieux surveiller l'évolution des maladies à l'échelle mondiale.

Le rapport de l'OMS consiste en une évaluation exhaustive de l'état des connaissances scientifiques sur la modulation endocrinienne. Il présente une vue d'ensemble complète de l'endocrinologie et de la toxicologie endocrine et constitue un complément utile aux résumés sur la modulation endocrinienne chez la faune et les humains. Le rapport conclut que, même si les données établissant un lien entre l'exposition à des substances chimiques à action endocrine et des effets nocifs sur la santé humaine sont limitées, ces données devraient néanmoins inciter les chercheurs à pousser plus loin les études dans ces domaines. Les recommandations visant à accroître le nombre d'études épidémiologiques dans les pays en développement, en raison de la rareté des données sur ces régions, sont particulièrement importantes en regard de la portée mondiale de l'OMS. Les recommandations concernant la conduite d'études basées sur des doses réalistes sur le plan environnemental et portant sur les périodes critiques d'exposition sont similaires à celles formulées par le National Institute of Environmental Health Sciences, l'Environmental Protection Agency (EPA), le National Center for Toxicological Research de la Food and Drug Administration et la Chemical Manufacturers Association des États-Unis, lors de leur atelier sur la caractérisation des effets des perturbateurs endocriniens sur la santé humaine, aux niveaux d'exposition dans l'environnement (Raleigh, Caroline du Nord, mai 1998). Bien que ces recommandations de l'OMS viennent renforcer la nécessité de mener des études améliorées sur l'exposition à de faibles doses et sur l'exposition durant les périodes critiques du développement, aucune ligne directrice précise n'a été définie à cette fin. Essentiellement, le rapport de l'OMS sur la perturbation endocrinienne propose un examen critique des mécanismes potentiels de la perturbation endocrinienne, qui s'accompagne d'études de cas bien connues sur la perturbation endocrinienne chez les humains et la faune, et qui vise à informer et à éclairer le public sur l'état actuel de la science sur la perturbation endocrinienne.