Auteurs
S.E. Fenton et al.

Titre
Anomalies persistantes de la glande mammaire chez les rates, après exposition durant la gestation et la lactation à la 2,3,7,8 - tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD)

Journal
Toxicological Sciences, (67): 63-74, 2002

Sommaire
La dioxine est le nom commun d'une famille de 75 substances toxiques, dont la plus puissante est la TCDD [2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine]. La TCDD, un hydrocarbure aromatique halogéné, est rapidement absorbée dans l'organisme et s'accumule dans les lipides et les autres tissus des vertébrés supérieurs. Cette dioxine est un puissant dérégulateur de croissance, qui altère les processus normaux de régulation cellulaire, comme la prolifération et la différenciation cellulaires, de même que la capacité métabolique et les voies hormonales. De façon générale, les dioxines peuvent perturber un grand nombre de processus vitaux à des phases précises du développement, ce qui peut accroître la mortalité des embryons et des fœtus ou causer des déficiences organiques. Chez les mammifères, les altérations fonctionnelles postnatales touchant le système reproducteur en formation semblent celles qui sont les plus sensibles à l'exposition périnatale aux dioxines. Les auteurs de la présente étude ont examiné le développement de la glande mammaire chez les descendants de rates exposées à la TCDD durant la gestation et la lactation.

Des rates Long-Evans gravides ont reçu 1 µg de TCDD/kg (poids corporel) le 15e jour de gestation et leurs descendants femelles ont été sacrifiées 4, 33, 37, 45, 68 et 110 jours après la naissance. Contrairement aux animaux témoins, les femelles exposées à la TCDD ont régulièrement présenté des anomalies du développement du tissu mammaire, notamment une réduction sensible des structures terminales (c.-à-d., branches terminales, bourgeons alvéolaires) et des branches primaires, ainsi qu'un retard dans la migration de l'épithélium à travers le tissu adipeux. De plus, ces ratons pesaient beaucoup moins au sevrage et se sont développés plus lentement que les sujets témoins appariés selon l'âge. L'ouverture du vagin en phase péri-pubertaire s'est également produite plus tard chez les sujets expérimentaux, lesquels présentaient des filaments vaginaux persistants; aucune modification de l'œstrus n'a cependant été observée.

Dans le cadre d'une étude ayant pour but de déterminer la période à laquelle le développement de la glande mammaire est le plus sensible à une exposition à la TCDD, des rates Long-Evans gravides ont reçu 1 µg de TCDD/kg (poids corporel), le 15e ou 20e jour de la gestation, ou 1, 3, 5 ou 10 jours après la naissance. Les rates exposées à la TCDD le 15e jour de la gestation ont présenté un épithélium régulièrement sous-développé. En revanche, aucun effet perceptible sur le développement de la glande mammaire n'a été observé chez les petits des rates exposées le 20e jour de gestation ou durant la lactation. Ces résultats laissent croire que le jour 15 de la gestation est une période critique au cours de laquelle l'exposition à la TCDD pourrait altérer le développement de la glande mammaire chez le fœtus.

Les auteurs ont examiné les concentrations sériques en prolactine (PRL), thyrotropine (TSH), triiodothyronine (T3) et thyroxine (T4) chez les ratons âgés de 25 jours, après une exposition à la TCDD le 15e jour de la gestation. Alors que des études antérieures avaient indiqué une modification des taux de ces hormones endocriniennes après l'administration de TCDD, les résultats de la présente étude ne montrent aucun lien entre les taux sériques d'hormones et les retards de développement de l'épithélium mammaire. Les taux sériques de base de PRL ont diminué, mais sont demeurés dans la fourchette normale pour une jeune rate. Les concentrations sériques de TSH ont quant à elles fortement augmenté, alors que les taux sériques de T3 et T4 n'ont pas changé, ce qui laisse croire à un effet compensatoire de la thyroïde.

Des greffes épithéliales ont été pratiquées pour évaluer l'origine de la perturbation de la glande mammaire. Des tissus adipeux d'animaux témoins et d'animaux exposés à la TCDD (le 15e jour de gestation) ont été retirés et un petit morceau d'épithélium a été greffé chez le receveur (d'un sujet témoin à un sujet exposé à la TCDD et vice versa). L'épithélium prélevé d'un animal exposé à la TCDD et greffé dans le tissu adipeux d'un animal témoin s'est développé normalement, présentant des structures terminales différenciées, des canaux proliférants et des lobules visibles. Par contre, l'épithélium de l'animal témoin greffé dans le tissu adipeux d'un animal exposé à la TCDD s'est mal développé, les structures terminales étant mal différenciées, avec des canaux de forme irrégulière et peu de lobules. Ces résultats laissent croire que l'exposition précoce à la TCDD altère le stroma de la glande mammaire, lequel devient alors incapable de supporter le développement normal de l'épithélium.

La sensibilité à la TCDD pourrait être plus complexe dans la glande mammaire, car son développement se fait en plusieurs étapes. Les résultats de la présente étude semblent indiquer que le 15e jour de gestation est une période de sensibilité critique aux effets nocifs de cette substance toxique sur le développement. Par ailleurs, les effets de la TCDD sur le système endocrinien et la différenciation tissulaire pourraient accroître la vulnérabilité aux adénocarcinomes mammaires provoqués par d'autres composés. Enfin, la morphologie moins complexe des ramifications canalaires mammaires chez les rates exposées à la TCDD se compare à celle d'une glande immature sensible aux agents de dégradation de l'ADN. D'autres études devront être menées pour préciser le taux d'exposition à la TCDD nécessaire pour retarder le développement de la glande mammaire et déterminer les effets de cette substance toxique sur la capacité de lactation, laquelle est essentielle à la survie de nos espèces fauniques menacées.