Auteurs
Gray, G.M., J.T. Cohen, G. Cunha, C. Hughes, E.E. McConnell, L. Rhomberg, I.G. Sipes et D. Mattison

Titre
" Weight of the Evidence Evaluation of Low-Dose Reproductive and Developmental Effects of Bisphenol A "

Source
Human and Ecological Risk Assessment, 10: 875-921, 2004

Sommaire
Le bisphénol A (BPA) a été inventé durant les années 1930 alors que l'on cherchait à mettre au point des produits chimiques non stéroïdiens à activité œstrogénique, qui pourraient avoir des usages thérapeutiques. Ce n'est toutefois que durant les années 1950, lorsque les chimistes ont lié des BPA pour créer des polycarbonates, que l'on commença à utiliser le BPA dans la production de plastiques. Aujourd'hui, le BPA figure parmi les 50 principaux composés chimiques produits aux États-Unis. Le polycarbonate à base de BPA est largement utilisé, notamment pour la fabrication de résines de scellement dentaires pour prévenir la carie, d'enduits appliqués sur les boîtes de conserve pour éviter que les aliments ne viennent en contact avec le métal, ainsi que de plastiques entrant dans la fabrication de récipients alimentaires, de biberons, de bouteilles d'eau, de contenants recyclables pour le jus, l'eau et le lait, d'ustensiles pour la cuisson au four micro-ondes et de couverts. Selon les estimations, l'exposition des humains au BPA varie de 0,00048 à 0,009 mg/kg/jour. Le BPA est assez persistant dans les conditions normales observées dans l'environnement et il ne se dégrade pas rapidement.

Depuis le milieu des années 1990, trois publications ont suscité beaucoup l'attention; ces articles font état d'une hypertrophie congénitale permanente chez des sujets mâles nés de souris CF-1 gravides, qui ont été exposées à de faibles concentrations de BPA, représentatives des doses observées dans l'environnement. Selon l'hypothèse proposée pour expliquer les effets causés par ces faibles doses, le BPA agit comme un œstrogène de synthèse et ses effets nocifs sur la reproduction et le développement résultent d'un effet modulateur sur le système endocrinien. Cette hypothèse est fondée sur le principe d'une relation dose-effet " non monotone ", laquelle signifie que des effets sur la santé peuvent être observés à une faible dose, alors qu'une exposition à des concentrations beaucoup plus élevées peut ne produire aucun effet. Comme des milliards de livres de BPA sont produites chaque année et que ce produit est très répandu dans des produits d'usage courant, la publication de ces articles a donné lieu à une série d'études ayant pour but d'évaluer les effets nocifs de faibles doses de BPA sur la reproduction et le développement. C'est ainsi que l'on compte aujourd'hui plus de 80 publications qui font état de perturbations endocriniennes chez 15 espèces exposées à des concentrations de BPA inférieures à 50 mg/kg (concentration minimale avec effet nocif observé - CMENO) et 0,05 mg/kg (dose de référence - DRf) - deux doses qui avaient précédemment été jugées sans danger sur la base de méthodes et de principes toxicologiques bien établis. Bien que le BPA ait une activité œstrogène évidente à fortes doses, les données démontrant des effets à faibles doses demeurent controversées. Aussi, afin de résumer l'état actuel des connaissances sur l'exposition au BPA et de dissiper les incertitudes causées par les données et les interprétations contradictoires, le groupe d'experts scientifiques du Harvard Center for Risk Analysis (HCRA) a évalué les données sur les effets de faibles doses de BPA chez les animaux et les humains. Ces travaux ont été réalisés grâce à une subvention de l'American Plastic Council.

Selon les données publiées d'expériences in vitro réalisées sur des récepteurs isolés d'un certain nombre d'espèces, y compris des récepteurs d'œstrogènes humains, le BPA est un agoniste alpha des récepteurs d'œstrogènes (il se lie à ces aux récepteurs). In vivo, par contre, l'activité de ce composé peut varier selon la dose et la réponse tissulaire. Un grand nombre de chercheurs qui ont évalué l'œstrogénicité du BPA au moyen du test utérotrophique ont également observé une augmentation du poids de l'utérus chez des rates immatures ou ovariectomisées, exposées au BPA. L'effet utérotrophique du BPA dépend cependant de plusieurs facteurs, notamment de la voie d'administration, de l'espèce et la souche d'animal, ainsi que de la maturité sexuelle des animaux expérimentaux.

Dix-neuf articles scientifiques publiés, décrivant des études réalisées sur des rats et des souris exposés au BPA par voie orale et autres, à des doses inférieures à 50 mg/kg (CMENO) et à 0,05 mg/kg/jour (DRf), ont été évalués pour déterminer la toxicité potentielle de ce composé sur le développement et la reproduction. Pour étudier la relation dose-effet, ainsi que la reproductibilité des résultats et des effets entre les diverses études, celles-ci ont été réparties en quatre groupes, en fonction des paramètres suivants : Poids des organes - col de l'utérus, épididyme, ovaires, prépuce, prostate, vésicules séminales, testicules, utérus, vagin; Caractéristique périnatale - distance ano-génitale; Caractéristiques à la puberté - caractéristiques du cycle œstral, délai avant le déclenchement du premier œstrus, taux de maturation des glandes mammaires, vitesse de migration des canaux galactophores, date de séparation du prépuce, date de descente des testicules et date d'ouverture du vagin; Autres paramètres - comportement d'évitement, anatomie du cerveau, production quotidienne de spermatozoïdes, taux de masculinité des portées, taux d'hormones, pourcentage de canaux galactophores, histopathologie des ovaires, activité de la phosphatase acide d'origine prostatique, caractéristiques des spermatozoïdes, efficacité de production des spermatozoïdes, histopathologie des testicules et taux de testostérone. Les données publiées sur les effets associés à l'exposition à de faibles doses de BPA ont été évaluées en regard des trois critères principaux suivants : cohérence des données, généralisabilité des résultats observés chez les différentes espèces aux humains exposés aux concentrations mesurées dans l'environnement et plausibilité biologique des résultats. Les auteurs de l'étude ont constaté que les différences sur le plan de la méthodologie rendaient difficile l'évaluation de la cohérence des données, y compris les différences entre les types d'études sur les animaux, les effets évalués sur la santé, la voie d'exposition et l'âge auquel les animaux ont été exposés. À l'issue d'un examen exhaustif des données actuelles sur les effets associés à de faibles doses de BPA, le groupe d'experts n'a relevé aucune donnée positive cohérente liant l'exposition à de faibles doses à un effet sur quelque paramètre et conclut que l'hypothèse associant des effets à l'exposition à de faibles doses est basée sur des études à petite échelle qui ont été menées selon des protocoles non validés et dont les résultats n'ont pu être reproduits de façon indépendante. Qui plus est, les présumés effets sur la reproduction à faibles doses n'ont pu être démontrés dans des études multi-générations à beaucoup grande échelle, examinant expressément les effets de faibles doses sur la reproduction et le développement.

Les données les plus controversées proviennent d'études sur l'exposition à de faibles doses de BPA sur le poids de la prostate chez la souris. Gray et al., auteurs de la présente étude, concluent que les données scientifiques actuelles ne permettent pas d'établir quelque lien entre l'exposition au BPA et le poids de la prostate chez la souris, invoquant entre autres la difficulté à mesurer le poids de la prostate, l'incapacité des laboratoires indépendants de reproduire les effets observés sur le poids de la prostate, le manque d'efficacité statistique ainsi que les différences potentielles dans la sensibilité aux effets œstrogènes selon la souche animale utilisée. Ces auteurs croient par ailleurs que le fait de ne pas avoir tenu compte des variables confusionnelles potentielles, ni des effets de la portée, pourrait expliquer l'association positive observée dans certaines études. Gray et al. notent en outre que les effets rapportés chez les animaux de laboratoire exposés à de faibles doses ne peuvent être généralisés aux humains en raison de leur incohérence, et ils concluent qu'aucune donnée crédible n'indique que le BPA a une activité cancérogène à fortes doses chez les animaux. Le fait que le diéthylstilbestrol (DES) et le BPA n'aient pas les mêmes effets cancérogènes à forte dose ne permet pas de conclure que l'œstrogénicité est un mécanisme biologiquement plausible pour expliquer les effets du BPA à faibles doses. Enfin, les données indirectes disponibles (taux d'œstrogènes plus élevés chez les humains que chez les rongeurs, durant la grossesse) indiquent que les humains pourraient être moins sensibles aux effets œstrogènes possibles du BPA, à cause de facteurs pharmacodynamiques. Les auteurs recommandent donc que les études soient répétées dans des conditions rigoureusement contrôlées et qu'elles soient combinées à des études sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du BPA.

Une étude récente (Hunt et al., 2003) a établi un lien crédible entre l'exposition à de faibles doses de BPA et l'aneuploïdie des ovocytes chez la souris. Cette étude a révélé que l'exposition des souris par voie orale, par l'ingestion de 14 à 72 ng/g (poids corporel) d'eau potable contaminée (à raison de 100 et 360 ng/mL de BPA), provoque une augmentation du taux d'aneuploïdie chez les souris traitées, les animaux traités au BPA ayant affiché une augmentation reliée à la dose de la proportion d'ovocytes aneuploïdes (5,8-10,9 %). Ces résultats laissent croire à une corrélation entre l'exposition à de faibles doses de BPA et les anomalies méiotiques dans les ovocytes de souris. Bien que l'on ignore le mécanisme moléculaire par lequel le BPA exercerait ses effets nocifs sur l'aneuploïdie, des études sur des cellules somatiques exposées in vitro font état de perturbations de l'organisation des microtubules qui causerait l'aneuploïdie. Ces types d'anomalies chromosomiques sont d'importantes causes d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales et de déficience mentale chez les humains. En l'absence d'études plus approfondies, il est impossible de tirer des conclusions directes quant aux effets sur la santé humaine; les résultats obtenus établissent néanmoins un lien entre l'aneuploïdie chez les mammifères et l'exposition environnementale. La présente étude laisse également croire que les ovocytes de souris pourraient servir de système sensible pour l'étude des toxines pour le système reproducteur. Les auteurs concluent que d'autres études devront être réalisées pour mieux documenter l'association possible entre l'exposition au BPA et la non-disjonction méiotique dans les ovocytes de souris, ainsi que pour préciser le mode d'action du BPA sur l'aneuploïdie des ovocytes et déterminer la pertinence potentielle de l'exposition au BPA sur la santé humaine.

La toxicité potentielle du BPA a été largement étudiée dans de nombreuses études toxicologiques échelonnées sur plus de 40 ans. Au cours des dernières années, certains ont formulé l'hypothèse que l'exposition à des doses extrêmement faibles de BPA pourrait avoir des effets nocifs chez les humains, notamment en perturbant les fonctions hormonales normales. Selon cette hypothèse, des effets sur la santé se produiraient à des doses bien inférieures à celles qui avaient précédemment été jugées sans danger sur la base des procédures et des principes toxicologiques établis. La présente analyse des études publiées sur les animaux avait pour but d'évaluer le poids de la preuve, selon laquelle l'exposition au BPA - à des doses inférieures à la CMENO (50 mg/kg/j) et à la DRf (0,05 mg/kg/j) - pourrait avoir des effets toxiques sur la reproduction et le développement, et aussi d'examiner les inquiétudes quant à l'œstrogénicité du BPA à faibles doses.

Le groupe d'experts scientifiques conclut qu'il existe des données crédibles selon lesquelles de faibles doses de BPA peuvent causer des effets sur des paramètres précis dans le cadre d'expériences sur des animaux. Les études réalisées sur les modèles de rongeurs font toutefois état de résultats contradictoires quant aux effets de l'exposition au BPA, ces effets variant selon l'espèce et la souche utilisées, ainsi que selon la dose, la voie d'administration et la période d'exposition. En l'absence de relation dose-effet précise et à cause du biais de sélection, des variables confusionnelles non contrôlées qui ont une incidence sur la cohérence des résultats, ainsi que de l'impossibilité pour plusieurs laboratoires différents menant d'autres études rigoureuses sur des animaux d'observer des effets associés à de faibles doses de BPA, ou encore de reproduire les résultats dans le cadre d'expériences similaires, les experts estiment que les données scientifiques sont insuffisantes pour conclure que les effets associés à de faibles doses de BPA sont des résultats généraux ou reproductibles. De plus, le ou les mécanismes d'action demeurent imprécis (on ne sait pas s'ils sont de nature hormonale ou autre). On ne sait donc pas comment ces résultats pourraient être reliés à des paramètres toxicologiques précis qui seraient pertinents pour la santé humaine. L'absence d'études épidémiologiques adéquates et bien conçues limite la possibilité de généraliser les effets observés chez les animaux à des effets chez les humains.

Gray et al. proposent donc de mener d'autres études pour mieux comprendre les similarités et les différences potentielles dans la réponse des différentes souches et espèces exposées à de faibles doses, ainsi que pour préciser le mécanisme d'action ou établir les différences substantielles dans la pharmacocinétique chez les humains et déterminer dans quelle mesure les résultats observés chez les animaux de laboratoire peuvent s'appliquer aux humains. Les travaux futurs sur les perturbateurs endocriniens devraient également mettre l'accent sur l'exposition par voie orale, car celle-ci constitue une voie d'exposition courante chez les humains. Ils devraient aussi chercher à approfondir nos connaissances des facteurs qui ont une incidence sur les résultats et sur leur variabilité, dans le cadre des études sur la toxicité sur le plan de la reproduction et du développement (logement des animaux, régime alimentaire, espèces, souches et sous-souches, conception de l'étude et facteurs d'extrapolation spécifique). La combinaison d'études mécanistes sur des animaux et d'études épidémiologiques chez les humains devrait fournir les données nécessaires pour protéger la population contre les substances perturbatrices du système endocrinien.

Référence
Hunt P.A., K.E.Koehler, M. Susiarjo, C.A. Hodges, A. Ilagan, R.C. Voigt, S. Thomas, B.F. Thomas et T.J. Hassold. " Bisphenol A exposure causes meiotic aneuploidy in the female mouse ", Current Biology, 13(7): 546-53, 2003.