Auteurs
Hunt P.A., K.E. Koehler, M. Susiarjo, C.A. Hodges, A. Ilagan, R.C. Voigt, S. Thomas, B.F. Thomas et T.J. Hassold

Titre
" Bisphenol A exposure causes meiotic aneuploidy in the female mouse "

Source
Current Biology, 13(7): 546-53, 2003

Sommaire
Les aberrations chromosomiques dans les ovocytes sont une cause majeure d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales et d'arriération mentale chez les humains. Les aberrations méiotiques que l'on qualifie de " non-disjonction méiotique " peuvent être dues à la non-séparation uniforme des paires de chromosomes durant la méiose, qui donne lieu à des ovocytes comptant un nombre anormal de chromosomes. Bien que l'âge avancé de la mère soit le plus important facteur de risque de l'augmentation de l'aneuploïdie méiotique, d'autres facteurs (dont l'irradiation, la consommation d'alcool et de tabac, la prise de contraceptifs oraux et d'inducteurs de l'ovulation et l'exposition à des polluants et pesticides présents dans l'environnement) ont aussi été mis en cause.

Lors d'études sur l'aneuploïdie des ovocytes chez des populations de souris transgéniques, une hausse soudaine de l'aneuploïdie (défaut de séparation) a été observée chez les souris témoins. En général, le taux d'échec de la séparation chez ces souris témoins s'établissait entre 1 à 2 %; or voilà qu'en août 1998, il est soudainement passé à quelque 40 %. Comme les souches de souris utilisées en laboratoire sont extrêmement sensibles aux odeurs et aux bruits ambiants, de même qu'aux matériaux utilisés pour la fabrication des cages, au régime alimentaire et à d'autres variables, des normes rigoureuses sont appliquées dans les installations où sont gardés ces animaux. Une deuxième étude indépendante, réalisée sur des animaux logés dans les mêmes installations, a elle aussi produit une forte proportion d'aneuploïdie dans les ovocytes prélevés de souris témoins. Ces études indépendantes ayant révélé une hausse soudaine et spontanée de l'aneuploïdie au cours de la même période, les auteurs ont rapidement examiné les composantes du milieu de culture et les autres facteurs communs susceptibles d'être à l'origine de ces perturbations méiotiques. Ils ont alors découvert que la hausse de l'aneuploïdie coïncidait avec l'utilisation, par mégarde, d'un puissant détergent alcalin (A33; Airkem Professional Products, Ecolab) sur les cages des animaux et les bouteilles d'eau. Ils ont donc soupçonné que la dégradation des matériaux (composés en grande partie de plastiques polycarbonates), causée par l'usage du détergent, avait provoqué la lixiviation de bisphénol A (BPA), un composé œstrogène utilisé dans la fabrication des plastiques polycarbonates et des résines époxydes. De fait, le retrait des cages endommagées a été associé à une diminution correspondante de l'incidence de l'aneuploïdie, laissant croire que cette perturbation avait été causée par les matériaux libérés des cages endommagées.

Les auteurs ont voulu étudier plus à fond les effets de l'exposition au BPA sur l'aneuploïdie des ovocytes de souris. Pour examiner les effets de la concentration du détergent, des animaux témoins ont été logés dans de nouvelles cages de plastique polycarbonate, traitées avec le détergent A33 dilué (1/64) ou pleinement concentré. Hunt et al. ont alors observé une corrélation directe entre le degré de perturbation de la méiose dans les ovocytes, selon que les animaux avaient été logés dans des cages peu ou fortement endommagées (augmentation de l'aneuploïdie dans des proportions respectives de 5 fois environ et de plus de 10 fois). Malgré une hausse significative de l'aneuploïdie des ovocytes par rapport aux témoins (8 à 20 %), cette hausse a été moindre que celle observée à la suite du premier incident (~40 %). Comme des bouteilles de verre avaient été utilisées durant ces dernières expériences, les auteurs ont conclu que les bouteilles de plastique polycarbonate utilisées à l'origine avaient pu elles aussi contribuer à l'aneuploïdie. Cette hypothèse a été confirmée en répétant l'expérience, cette fois-ci en utilisant des cages et des bouteilles d'eau traitées : le taux d'aneuploïdie méiotique a alors été comparable aux taux observés lors de l'exposition initiale. D'autres expériences sont venues confirmer que les dommages chimiques causés par l'exposition au détergent étaient à eux seuls suffisants pour provoquer un taux élevé d'aneuploïdie, en l'absence de stérilisation en autoclave (à haute température). Ces expériences fournissent des preuves circonstancielles importantes, établissant un lien entre l'exposition au BPA et l'accroissement de l'aneuploïdie.

Une dernière série d'expériences a été menée pour déterminer de façon directe la période d'exposition et la dose de BPA nécessaires pour causer l'aneuploïdie des ovocytes. Pour ce faire, des souris femelles ont été exposées à des doses orales quotidiennes de 20, 40 ou 100 ng de BPA/g poids corporel, pendant 6 à 8 jours. Les niveaux quotidiens d'exposition (14 à 72 ng/g de poids corporel) ont été déterminés à partir des taux de BPA dans les bouteilles d'eau, eux-mêmes estimés entre 100 et 360 ng/mL lors d'analyses antérieures. Chez les animaux traités, on a observé une hausse (de 5,8 à 10,9 %) du nombre d'ovocytes aneuploïdes proportionnelle à la dose administrée, ce qui semble établir un lien entre l'exposition à une faible dose de BPA et les anomalies méiotiques dans les ovocytes des souris.

Ces expériences viennent corroborer l'hypothèse voulant que l'exposition à de faibles doses de BPA soit liée aux anomalies méiotiques dans les ovocytes de souris. Bien que l'on ignore toujours le mécanisme exact de l'aneuploïdie causée par le BPA, certaines études réalisées sur des cellules somatiques exposées in vitro au BPA font état d'une perturbation de l'organisation des microtubules, qui serait responsable de l'aneuploïdie. On ne sait toutefois pas si l'effet du BPA sur les ovocytes s'exerce par le biais d'une voie liée aux œstrogènes, car cet aspect n'a pas été examiné durant l'étude.

Cette analyse comporte plusieurs avantages. En effet, de nombreuses recherches indépendantes ont été menées pour établir un lien entre le BPA et l'aneuploïdie des ovocytes et les auteurs ont pu démontrer que la détérioration des bouteilles d'eau avait entraîné la contamination de l'eau potable par le BPA (100 et 360 ng/mL) et que l'administration de doses orales de BPA s'était accompagnée d'une hausse du taux d'aneuploïdie chez les souris traitées. Il convient toutefois de noter que la seule série d'expériences conçue pour mesurer directement l'exposition au BPA (régime posologique oral) n'a pas donné de taux d'aneuploïdie comparables à ceux observés lors de l'exposition initiale. Les auteurs proposent l'explication suivante : les expositions à des doses uniques seraient plus facilement éliminées par le foie, mais la vitesse de clairance pharmacocinétique serait plus longue lors d'une exposition chronique au BPA (comme cela s'est produit lors de l'incident initial). Autre lacune, les auteurs n'ont pas fourni de mesures directes de l'exposition des souris à la suite de l'incident initial, ni après les expériences visant à évaluer les matériaux des cages endommagées par le détergent. Par conséquent, même s'il est biologiquement plausible que le BPA soit associé à l'aneuploïdie des ovocytes, il est également probable que le traitement au détergent a provoqué la lixiviation d'autres substances comprises dans le plastique polycarbonate. On sait que les souris de laboratoire sont extrêmement sensibles à de nombreux facteurs environnementaux, y compris aux parfums et aux odeurs, et il faut s'attendre à ce que la détérioration des cages de plastique ait provoqué la libération de nombreuses odeurs et substances chimiques potentiellement toxiques, et n'importe laquelle de ces substances pourrait avoir contribué à l'incidence accrue d'aneuploïdie.

Cette étude est importante, car elle montre un lien entre l'exposition au BPA et l'aneuploïdie des ovocytes chez les souris. Il convient toutefois de faire preuve de prudence dans l'extrapolation de ces résultats aux humains, et d'autres études devront être menées pour : (1) mieux documenter l'association entre l'exposition au BPA et la non-disjonction méiotique dans les ovocytes de la souris; (2) préciser le mécanisme d'action du BPA sur l'aneuploïdie des ovocytes et (3) déterminer la pertinence potentielle de cette exposition au BPA pour la santé humaine.