Auteurs
Zhang Y., J. Piece Wise, T. Holford, H. Zie, P. Boyle, S. Hoar Zahm, J. Rusiecki, K. Zou, B. Zhang, Y. Zhu, P. Owens et T. Zheng

Titre
" Serum Polychorinated Biphenyls, Cytochrome P-450 1A1 Polymorphisms, and Risk of Breast Cancer in Connecticut Women "

Revue
American Journal of Epidemiology, 160 (12): 1177-1183, 2004

Sommaire
Les biphényles polychorés (BPC) sont de puissants inducteurs des gènes qui participent au métabolisme des stéroïdes et des xénobiotques, comme le cytochrome P450 1A1 humain (CYP1A1). Le CYP1A1 intervient dans le métabolisme des substances environnementales cancérogènes et les transforme en métabolites hautement réactifs qui peuvent endommager l'ADN et provoquer, à la longue, une carcinogenèse. Le CYP1A1 est un gène polymorphe qui possède au moins sept génotypes variants différents. Or selon des données épidémiologiques et expérimentales récentes, le polymorphisme génétique du CYP1A1 pourrait avoir une incidence sur la relation entre l'exposition aux BPC présents dans l'environnement et le risque de cancer du sein.

Zhang et al. ont réalisé une étude cas-témoins auprès de femmes du Connecticut, afin de déterminer si le risque de cancer du sein était plus élevé chez les femmes qui avaient des taux plus élevés de BPC et certains génotypes précis du CYP1A1. Au total, 475 nouveaux cas de cancer du sein confirmé par voie histologique ont été recensés à partir des dossiers d'hospitalisation et 502 témoins ont été choisis au hasard dans les fichiers informatisés de femmes qui avaient subi une chirurgie du sein mais dont les analyses histologiques avaient confirmé l'absence de cancer du sein. Un questionnaire structuré uniformisé a été utilisé pour recueillir des données sur de possibles facteurs confusionnels, notamment sur les antécédents en matière de reproduction et d'allaitement, sur la profession, le régime alimentaire, les antécédents familiaux de cancer et des caractéristiques démographiques. Des échantillons de sang ont aussi été prélevés pour déterminer les taux de BPC, et des coagulums ont été utilisés pour le génotypage du CYP1A1. Trois polymorphismes différents du CYP1A1 (CYP1A1 m1, m2 et m4) ont été identifiés et ont fait l'objet d'analyses plus poussées pour déterminer s'il s'agissait du type sauvage (allèle sauvage homozygote) ou variant (allèle hétérozygote ou allèle variant homozygote). Les taux sériques de BPC ont été répartis en deux catégories : faible ou élevé. Une analyse de régression logistique a été faite pour quantifier le lien global entre le génotype du CYP1A1, les taux sériques de BPC et le risque de cancer du sein.

Une augmentation du double du risque de cancer du sein a été observée chez les femmes ayant au moins un allèle variant CYP1A1 m2 (rapport de cotes (RC) = 2,1; intervalle de confiance (IC) à 95 % = 1,1-3,9), le risque étant plus élevé chez les femmes post-ménopausiques (RC = 2,4; IC à 95 % = 1,1-5,0). Par contre, aucune augmentation du risque de cancer du sein n'a été observée chez les femmes ayant les génotypes variants m1 ou m4, alors que les femmes ayant le génotype variant CYP1A1 m2 et présentant des taux sériques élevés de BPC ont présenté des risques plus élevés que celles ayant de faibles taux sériques de BPC et l'allèle sauvage CYP1A1 m2 (RC = 3,6; IC à 95 % = 1,5-8,2), le risque étant là encore plus élevé chez les femmes post-ménopausiques (RC = 4,3; IC à 95 % = 1,6-12,0). Chez les femmes qui avaient le génotype variant m1 et des taux élevés de BPC, la hausse par rapport aux femmes ayant le génotype sauvage et de faibles taux de BPC était à la limite de la signification statistique. Notons enfin qu'aucune hausse du risque de cancer du sein n'a été observée chez les femmes ayant le génotype m4, et ce quel que soit le taux sérique de BPC.

Les résultats de cette étude laissent croire à des modifications d'effets entre les taux de BPC, le génotype du CYP1A1 et le risque de cancer du sein. Le CYP1A1 code pour l'enzyme aryl-hydrocarbone-hydroxylase (AHH), laquelle catalyse la conversion des hydrocarbures aromatiques en des époxydes potentiellement mutagènes et cancérogènes. Comme les BPC sont de puissant inducteurs du CYP1A1, l'accroissement de l'activité du CYP1A1 sous l'effet des BPC pourrait jouer un rôle important dans le développement du cancer du sein. Une hausse significative du risque de cancer du sein n'a toutefois été associée qu'au génotype CYP1A1 m2, lequel s'est révélé plus facilement inductible que les autres génotypes du CYP1A1 lors d'études expérimentales antérieures. Il pourrait donc y avoir une explication biologiquement plausible pour étayer les résultats de cette étude. Ainsi, l'activité accrue du CYP1A1 provoque une bio-activation maximale des cancérogènes, ce qui augmente le risque potentiel de cancer.

Plusieurs limites potentielles doivent être prises en considération dans l'interprétation des résultats de cette étude. Comme il s'agit d'une étude cas-témoins, les échantillons biologiques ont été prélevés après l'apparition de la maladie. Or les taux de BPC qui ont été mesurés pourraient ne pas donner un portrait juste de l'exposition des sujets durant les périodes biologiquement pertinentes, avant l'apparition de la maladie. Autre limite potentielle, la faible prévalence du génotype variant limite l'efficacité statistique de l'étude, vu l'impossibilité de stratifier les données en fonction des principales variables confusionnelles.

En résumé, les résultats de cette étude corroborent les résultats d'enquêtes épidémiologiques récentes, qui laissent croire à des modifications d'effets potentielles entre l'exposition aux BPC, le polymorphisme du CYP1A1 m2 et le risque de cancer du sein. Des études basées sur de plus vastes populations devront toutefois être réalisées pour déterminer dans quelle mesure d'autres variables peuvent influer sur l'interaction entre le CYP1A1 m2 et les BPC.